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相关申请的交叉引用
本申请要求2012年4月26日提交的美国临时申请序列号61/638,591的权益,其通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明提供新的咪唑并噻二唑及其类似物,其为可用于预防或治疗血栓栓塞性病症的血小板聚集抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和所述组合物的使用方法。
发明背景
血栓栓塞性疾病仍然是发达国家死亡的主要诱因,尽管可利用抗凝血剂例如华法林肝素、低分子量肝素(LMWH)、合成的五糖和抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷
当前的抗血小板疗法具有限制,包括提高的出血风险以及部分效力(相关心血管风险在20-30%范围内下降)。因此,发现和开发安全和有效的口服或肠胃外抗血栓药用于预防和治疗各种各样的血栓栓塞性病症仍然为重要的目标。
α-凝血酶为血小板聚集和脱粒的最有效的已知活化剂。血小板的激活在起因上涉及动脉粥样血栓形成脉管闭塞。通过裂解称为蛋白酶激活受体(PAR)的G-蛋白质偶联受体,凝血酶激活血小板。PAR提供通过蛋白水解裂解揭露的存在于N-末端细胞外微区中的它们自己的隐蔽配体,随后与受体分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机理;Coughlin,S.R.,Nature,407:258-264(2000))。当蛋白水解激活后,模仿新形成的N-末端的序列的合成肽可诱导独立于受体裂解的信号传导。血小板在动脉粥样血栓形成事件中起关键作用。人血小板表达至少两种凝血酶受体,通常称为PAR1和PAR4。已充分研究PAR1的抑制剂,并且若干化合物(包括沃拉帕莎和atopaxar)已进入后期临床试验。近来,在ACS患者的TRACERIII期试验中,沃拉帕莎不显著降低心血管事件,但是显著提高大出血的风险(Tricoci,P.等人,N.Eng.J.Med.,366(1):20-33(2012)。因此,仍需要发现具有提高的效力和降低的出血副作用的新的抗血小板剂。
存在若干PAR4抑制剂的临床前...
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